时间：2020年12月3日（周四）下午3：00 – 5：00

Time: 3:00pm – 5:00pm, Thursday, December 3, 2020

主持人：西湖大学生命科学学院教授 俞晓春

Host: Xiaochun Yu, Professor of School of Life Sciences, Westlake University

地点：西湖大学云栖校区5号楼一楼学术报告厅

Venue: Lecture Hall, 1F, Building 5, Yunqi Campus

主讲人/ Speaker：

邵峰博士1996年毕业于北京大学技术物理系，1999年于中科院生物物理所获得硕士学位，2003年于密西根大学生物化学系获得博士学位，现为北京生命科学研究所资深研究员、科研副所长。

邵峰博士在天然免疫和细胞焦亡领域做出重要贡献：鉴定了多个针对细菌的胞内免疫受体，包括识别LPS的caspase-11；进一步发现并阐明了炎症小体和caspase蛋白通过剪切活化Gasdermin D（GSDMD）诱导焦亡的分子机制，为败血症和炎性疾病的药物研发提供了新的靶点，Gasdermin家族膜打孔蛋白的鉴定也重新定义了细胞焦亡，开辟了细胞死亡和免疫研究新方向。邵峰博士还发现caspase-3可以活化GSDME引发细胞焦亡，是化疗药物毒副作用的重要原因；细胞焦亡还是淋巴细胞毒性的关键机制，肿瘤细胞焦亡可诱发强烈的抗肿瘤免疫反应。邵峰博士已发表学术论文100多篇，以通讯作者在Nature、Science和Cell杂志发表研究论文17篇，总引用>15,000次；获得多个重要奖项，包括未来科学大奖、求是杰出科学家奖、HHMI国际青年科学家奖、国际蛋白质学会鄂文西格青年科学家奖、谈家桢生命科学成就奖、吴阶平-保罗杨森基础医学奖以及何梁何利科学与技术奖等，并于2015年当选为中科院院士和EMBO的外籍成员，2016年当选为美国微生物学院会士，2019年当选为德国国家科学院院士。

讲座摘要/Abstract:

细胞焦亡于上世纪80年代在细菌毒素处理后的巨噬细胞中被观察到，但长期以来人们对这种细胞死亡的性质并不清楚，因为由细菌导致的这种细胞死亡涉及到caspase 家族成员caspase-1的活化，很长时间内研究者一直误认为这是一种特殊的细胞凋亡。事实上，细胞焦亡和凋亡不仅在形态变化上不同，在功能上也截然相反，前者是裂解性的、促炎性的，而后者的细胞膜致密性保持完整，且对免疫反应是抑制性的。我们的研究首次鉴定出了执行细胞焦亡的gasdermin D （GSDMD）蛋白分子，GSDMD被经典炎症小体通路的caspase-1以及胞内LPS的免疫受体caspase-4/5/11以一种前所未有的机制所识别和切割，进而释放出其N端结构域的膜打孔活性，导致细胞胀大直至细胞膜破裂。Caspase-1/GSDMD介导的焦亡是多种和经典炎症小体相关的慢性炎症疾病的原因，而LPS-caspase-11/4-GSDMD通路过度活化触发的系统性细胞焦亡则是细菌诱发脓毒症的关键。更为有趣的是，GSDMD代表的gasdermin家族（GSDMA、B、C、D和E）均具有膜打孔活性，但不同成员以不同的方式被激活，在多种病理生理过程中发挥作用。我们发现GSDME能被caspase-3特异性切割，进而将DNA损伤以及死亡受体通路激活caspase-3导致的细胞凋亡转换为促炎性的焦亡。该发现不仅解释了一个困惑人们很久的病理学现象（“细胞凋亡”也会导致炎症和免疫系统活化），也颠覆了之前人们对caspase和细胞凋亡之间关系的教条理解。利用一种全新设计的化学生物学的方法，我们发现，将活化的gasdermin蛋白特异性地导入小鼠的肿瘤细胞中，尽管该方法只能诱导<15%的肿瘤细胞发生焦亡，却可以激活强烈的抗肿瘤免疫反应，导致肿瘤几乎完全被清除，这种由焦亡诱发的抗肿瘤免疫反应和免疫检查点抑制剂也有明显的协同效应。在抗肿瘤免疫中，传统认为杀伤性T细胞通过分泌到肿瘤细胞内的颗粒酶（granzyme）诱导细胞凋亡而杀死靶细胞，我们最新研究发现，颗粒酶家族主要成员颗粒酶A可以特异性切割肿瘤细胞中的GSDMB，通过GSDMB介导的细胞焦亡实现对肿瘤的免疫清除。这个发现革新了人们对毒性淋巴细胞效应作用机制的认识，也进一步确认了细胞焦亡在抗肿瘤免疫和免疫治疗中至关重要的功能。

讲座联系/ Contact:

求是办公室 qiushi@westlake.edu.cn